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2011-11-16 19:57 泉源:医学 人到场在线征询

摘  要:肺癌是最罕见的恶性肿瘤之一,此中非小细胞肺癌占肺癌的80%—85%。分子靶向医治是现在非小细胞肺癌最抢手也是最具远景的范畴之一,此中的热门分子包罗EGFR、KRAS、ELM4-ALK、cMET等。以往的研讨不断以为ELM4-ALK交融基因与EGFR渐变是不克不及共存的。近期,连续有案例报道了ELM4-ALK交融基因与EGFR渐变共存的病例。本文就ELM4-ALK交融基因及ALK渐变基因的分子构造,发作率、临床特点及ALK与其他分子变异共存特点停止综述。
要害词:非小细胞肺癌  ELM4-ALK交融基因 EGFR渐变基因
    注释
    肺癌是环球发病率及病去世率最高的恶性肿瘤,此中,非小细胞肺癌的传统医治办法有化疗,放疗,手术等。随着肿瘤发病机制研讨的不时深化,分子靶向医治曾经成为了研发热门,并开端获得了明显疗效。EGFR,EML4-ALK等靶点的分子克制剂在临床上的乐成让学者们将更多的精神投入到靶向分子的研讨中,2011年ASCO大会提示肿瘤诊疗曾经进入分子靶向医治的期间。以往大局部的研讨都以为,非小细胞肺癌中EML4-ALK少数状况下与EGFR及KRAS渐变是互相排挤的[1-3]. 近期连续发明有EML4-ALK交融基因和EGFR渐变共存的案例。在夸大集体化医治的期间,这局部患者其临床体现有何特点?该怎样医治?本文迁就这些题目停止讨论。
    EML4-ALK交融基因的分子构造及在NSCLC的发作率
    ALK(anaplastic lymphoma kinase 间变淋巴瘤激酶)是一个由1620个氨基酸构成的跨膜卵白,属于胰岛素受体家属[4]。
    EML4(echinoderm  microtubule—associated  protein—like4)由 N末了碱基区、疏水的棘皮植物微管相干卵白区以及WD反复区3 局部组成,属于棘皮植物微管相干卵白样卵白家属。
    EML4-ALK交融基因是由日本学者Soda等在一名62岁有吸烟史的男性腺癌NSCLC患者的肿瘤构造中初次发明的。基因的重排发作在2号染色体短臂上的2区1带和2区3带。ALK基因的3′端与EML4基因的5′倒位交融,EML4基因断裂后构成差别长度的外显子拼接片断,拔出地位绝对激进的ALK基因的19号、20号外显子之间[5],交融基因的ALK局部均为20外显子编码的酪氨酸激酶构造片断,而EML4局部则为差别的外显子片断,从而构成有11个变体的EML4-ALK交融卵白[1, 2, 5-10],交融基因大多都有致瘤性[11, 12]。
    文献报道[13],不加选择的NSCLC患者EML4-ALK交融基因总发作率为3.4%(范畴0.4%-11.6%)。西方人群NSCLC患者的总发作率为4.1%,泰西人群为2.5%。Shaw等[8]在女性,亚裔,不吸烟或许是轻度吸烟(每年吸烟≤10包或戒烟≥1年者)这4个条件中至多满意2个条件的141名肺腺癌患者的肿瘤构造中用FISH法检测了EML4-ALK交融基因的发作率,后果表现其发作率高达13%;在EGFR和KRAS均为野生型的不吸烟/轻度吸烟者则为33%。Zhang等[3]用RACE-coupled PCR sequencing 法在中国NSCLC患者中停止检测,后果标明在中国的非选择性NSCLC患者中该交融基因的发作率为11.6%,EGFR和KRAS均为野生型的不吸烟/轻度吸烟者则高达42.8%。
    EGFR渐变基因的分子构造及发作率
    EGFR(epidermal growth factor receptor表皮生长因子受体)具有受体酪氨酸激酶活性,属于Ⅰ型生长因子受体家属,由1个胞外配体联合区,跨膜区和一个胞内区组成。
    EGFR基因位于7号染色体短臂的12-14区,由28个外显子构成,渐变多位于19-21外显子(酪氨酸激酶功用区),其渐变次要有3品种型:a. 19外显子碱基缺失  改动了受体ATP联合囊(ATP-binding pocket,ABP)角度,加强了肿瘤细胞对TKI的敏理性[14, 15]。Shigermatsu等[16]发明外显子19渐变的发作率最高,占EGFR渐变总数的50%以上;b. 20外显子点渐变或碱基拔出渐变  20外显子的点渐变次要是第790位暗码子呈现C-T转换,从而惹起该处的苏氨酸变化为甲硫氨酸(T790M),这一渐变多见于药物医治后的复发患者,渐变后肿瘤细胞对TKI发生抵挡[17],拔出渐变呈现在第770-775位暗码子,拔出片断为3-9个碱基,其临床意义现在尚不清晰[16];c. 21外显子点渐变次要是851位暗码子呈现T-G转换,亮氨酸变化为精氨酸(L858R),渐变进步了肿瘤细胞对TKI的敏理性。
    在非选择性NSCLC患者中,EGFR在美国的非小细胞肺癌腺癌患者中渐变率约为15%[18],在亚裔人群为30%-50%,且大局部是腺癌和支气管肺泡癌。
    EGFR-TKI、ALK-TKI克制剂与靶向患者的疗效
    ALK的口服克制剂PF-023451066(crizotinib)的I期临床实验(NCT00585195或A8081001)开端于2006年。2009年ASCO(American Society of Clinical Oncology)年会上报道,PF-023451066的反响率达53% (10/19),疾病控制率到达79%(12/19)。鉴于精良的平安性和高无效率,FDA同意此药研讨间接进入Ⅲ期临床实验,现在,该药的环球Ⅲ期临床实验正在停止中。2011年ASCO对crizotinib的I期临床实验后果停止了更新:入组NSCLC患者已达119例,中位PFS到达10个月(95%,8.2m~14.7m),客观反响率达61%(95%CI,52%~70%)。中位无效应对工夫为48wks,中位生活工夫达1年的概率为81%。
    EGFR的克制剂Gefitinib和Erlotinib现在曾经普遍使用于临床的各线医治。IPASS研讨[24]比拟了一线运用EGFR-TKI与一线运用化疗药物的疗效,该研讨后果验证了EGFR渐变对吉非替尼医治NSCLC疗效的预测作用,EGFR渐变患者是吉非替尼医治最大获益人群。基于IPASS及其他三项小型临床实验的研讨后果,ASCO于往年4月公布了PCO(Provisional Clinical Opinion),发起对早期初治的NSCLC患者停止EGFR渐变测定以决议患者是停止EGFR-TKI医治照旧停止化疗[25]。
    EML4-ALK与EGFR临床特性及异同
    EML4-ALK交融基因型患者与EGFR基因渐变型患者有类似的临床特性[8, 19],多见于不/轻度吸烟的腺癌患者,但EML4-ALK交融基因型患者多为年老的男性患者,且不克不及从EGFR TKI医治中获益[8]。
    以往的文献多以为EML4-ALK交融型基因与EGFR基因渐变是互为独立的分子事情[1, 5, 8, 20, 21],EML4-ALK交融型基因能够是继KRAS之后的EGFR对TKI耐药的别的一个缘由[8]。但现在已报道有4例[3, 5, 22, 23]EML4-ALK交融型基因与EGFR基因渐变共存型患者。

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